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睡眠紊乱在孤独症谱系障碍(ASD)患者中相当常见,包括难以入睡、夜间频繁醒来且迟迟不能再入睡、睡眠-觉醒模式不规律、总睡眠时长较短、晨间早醒等。44%-83%的儿童青少年ASD患者伴有睡眠异常;这些症状往往持续存在,加重ASD核心症状,损害躯体健康、日间功能及生活质量。
日前,美国神经病学学会(AAN)组织相关专家,针对儿童青少年ASD患者失眠及睡眠行为紊乱的治疗制定了实践指南,全文于本月发表在Neurology(影响因子 8.689)。以下简要介绍核心推荐:
推荐一:共病躯体疾病及联用药物
儿童青少年ASD患者更容易共病可导致睡眠紊乱的疾病,如智力残疾、睡眠呼吸暂停、癫痫、胃肠道紊乱(包括胃食管反流病[GERD])、抑郁、焦虑、精神病性障碍、双相障碍及注意缺陷多动障碍(ADHD)。与此同时,这一人群也更容易使用可能扰乱睡眠的药物,如兴奋剂、抗癫痫药及其他精神药物。
针对伴有睡眠问题的ASD患儿,临床中应评估可能影响睡眠的共病及联用药物情况,确保共病得到了恰当的管理,以及联用药物能够停用或调整。
推荐二:行为干预
环境及家庭因素,包括不利于良好睡眠的育儿行为及就寝习惯,均可导致ASD患儿出现睡眠紊乱。尽管目前,有关父母教育及行为干预改善ASD患儿睡眠的确凿证据仍较为缺乏,但以下手段可加以考虑:
▲ 「哭声免疫法」(Unmodified extinction):父母为患儿设定固定的就寝及起床时间,并忽略患儿在两个时间点之间出现的抗议行为。
▲ 「哭声控制法」(Graduated extinction):父母忽略患儿在预设睡眠时段(可固定或逐渐延长)内的抵抗行为,随后以不强化抵抗行为的方式予以回应(如,简短及无趣的口头安抚)。
▲ 「积极睡前仪式」(Positive routines):父母制定并严格遵循常规的睡前平静仪式。
▲ 「推迟入睡时间」(Bedtime fading):父母在接近患儿开始入睡的时间让其上床睡觉。
此外,联用或不联用褪黑素的家庭认知行为治疗(CBT)有望改善ASD患儿睡眠的多个方面。如有的研究中,患儿家人首先参加4次每周一次、每次50分钟的CBT,内容为改良睡眠相关行为的宣教及指导,按要求完成实践性质的家庭作业,并在12周内完成每个月2次的维持课程。
作为儿科的一般原则,行为干预应作为优先于药物的一线治疗手段。然而,此类手段要想成功,一方面需要能够传授恰当技术的医生,另一方面需要父母坚定不移地执行,即便行为矫正会造成种种不适及挑战。
推荐三:褪黑素
若管理共病及开展行为干预未能有效改善ASD患儿的睡眠,药物治疗可作为辅助治疗手段。

然而回顾既往文献,鲜有研究探讨ASD患者睡眠紊乱的药物治疗(抗抑郁药、α-肾上腺素能激动剂、苯二氮䓬、抗癫痫药物、抗精神病药),而现有研究也无法判断哪些患者更容易从治疗中获益。治疗失眠的药物中,无一正式获批用于儿童患者。
相比而言,针对褪黑素的研究质量相对较高,且目前有一定的把握认为,褪黑素可改善ASD患儿睡眠的多个方面。
本次文献回顾中,相关研究使用了药品级别的褪黑素制剂,且用法用量也得到了明确。例如,一项研究中褪黑素缓释剂型的剂量为10mg/d,另一项研究为3mg/d,还有一项研究以速释剂型2mg起始,逐渐加量至10mg。市面上有很多含褪黑素的非处方药产品,其含量不尽相同,而通过处方获取的褪黑素能够更好地反映临床研究的发现。
作为助眠药物使用时,褪黑素以低剂量(1-3mg/d)起始,睡前30-60分钟给药,逐渐加至有效剂量,最高剂量不超过10mg/d。鉴于褪黑素速释剂型的半衰期很短(40分钟),该剂型可能更有助于改善入睡困难,而缓释剂型可能更有助于改善睡眠维持困难。
文献回顾未发现褪黑素相关的严重不良事件(AEs),常见AE包括晨间困倦、遗尿现象增加、头痛、头晕、腹泻、皮疹及低体温。目前,褪黑素正在安全地用于早产儿的神经保护治疗,提示对于其他儿童群体可能也是安全的,但用于所有儿童群体的长期安全性数据均缺乏。鉴于褪黑素可抑制下丘脑-性腺轴,可能引发性早熟,其长期AE值得关注。
用于ASD患儿时,褪黑素对患儿及其家庭的获益应与风险相权衡。无论如何,开展任何行为干预及药物治疗时均应定期评估,确保该治疗正在持续带来获益,且同时没有新的AE发生。
推荐四:补充及替代治疗
ASD患儿的家人常对各种各样的补充及替代治疗(CAM)产生兴趣。文献综述显示,Sound-to-Sleep(STS)床垫技术或可在2周内改善睡眠效率(SE),但或许不能改善睡眠潜伏期(SOL)、入睡后觉醒(WASO)及总睡眠时长(TST)指标。重力毯(Weighted blankets)或许不能改善SOL、SE、WASO、夜间醒来、TST及日间行为指标。其他CAM干预手段尚缺乏高质量的研究证据。
针对STS床垫的研究未报告AE。针对重力毯的研究仅报告了一例AE:一名儿童出现了持续2天的皮疹,考虑可能与重力毯有关。重力毯的制作工艺存在差异;相关研究中,重力毯通过在内部均匀植入直径3mm的钢珠避免过于厚重,小规格重力毯的重量为2.25kg,大规格重力毯为4.5kg。

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文献索引:Williams Buckley A, Hirtz D, Oskoui M, et al. Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2020;94(9):392–404. doi:10.1212/WNL.0000000000009033
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